Смъртта на хиляди крави води до откриването на варфарина

От 1948г.

Акценти

"Варфарин" е генеричното наименование на лекарство за разреждане на кръвта, което се появява на пазара през 50-те години на миналия век. Приносът му към науката надхвърля в много отношения употребата му при хората. Лекарството, чиято активна съставка е дикумарол, е изолирано за пръв път в лаборатория на университета на Уисконсин.

Проблемът с развалената детелина и мъртвите крави

В един мразовит зимен ден, насред виелица през 1933 г., фермерът Ед Карлсън шофира повече от 300 км от мястото, където живее, до столицата на щата Уисконсин Мадисън. Той търси ветеринарен лекар, който да му каже от какво умират кравите му. В града повечето офиси са затворени в събота и Карлсън влиза в единствения отворен, който забелязва - този на Карл Пол Линк, професор в университета. Фермерът носи кана с мляко, смесено с кръв, купчина мухлясало сено и мъртва крава. Линк заедно с асистента си Ойген Шьофел веднага се заема да изследва материалите и в процеса на работа разбира, че става въпрос за т. нар. "болест на сладката детелина". При нея кръвта на кравата не се съсирва, ако животното получи някаква рана, то кърви до смърт. И вина за това носи развалената сладка детелина (жълта комунига).

Болестта на сладката детелина прераства в постоянен проблем за говедата в северната част на Съединените щати и южната част на Канада в началото на 20 в. През 20-те години на миналия век ветеринарните лекари Франк Скофийлд и Лий Родерик откриват, че болестта тръгва от влажната, мухлясала детелина. Десетилетие по-късно генетиците Александър Бринк и Уилям Смит установяват, че веществото, съдържащо се в растението - кумарин, е причината то да мирише сладко, но да е горчиво на вкус. Впоследствие химичното вещество ще има определяща роля за разрешаването на загадката около болестта по кравите.

Търсенето на веществото, разболяващо животните

Карл Пол Линк и неговите асистенти се заемат да разберат защо животните се разболяват и умират, защо кръвта им не се съсирва. Те започват с биоанализ - тест с малки експериментални животни - проучвайки химичните процеси на коагулация и определяйки как тези процеси взаимодействат с биологията на животните. Първоначално хранят зайци с различни видове сено, вземат кръв от тях и търсят кое вещество в развалената детелина действа като антикоагулант.

През 1939 г. един от помощниците на Линк - Харолд Кембъл, изолира минимално количество кристално вещество, което пречи на съсирването на кръвта. То се получава чрез химическа реакция между кумарина и някои плесени, които се появяват, когато сеното от детелина се навлажни и развали.

На следващата година други двама колеги на Кембъл - Марк Щахман и Чарлз Хюбнер, синтезират идентично вещество, като така потвърждават структурата на молекулата. След това Линк и помощниците му успяват да идентифицират над 100 сродни съединения. Всяко от тях има малка разлика в химичния състав, но всички произвеждат близки антикоагулантни ефекти. Един от тях, обозначен с № 42 и синтезиран от Щахман и Икава, по-късно ще стане популярен като варфарин.

Варфарин - отрова за плъхове и антикоагулант, спасяващ животи

Линк и асистентите му не знаят кои от синтезираните аналози могат да имат практическа употреба. Но разбират, че веществото, предотвратяващо съсирването на кравешката кръв, на теория може да пречи да се образуват опасни съсиреци при хората. Това може да бъде доказано само чрез клинични изпитвания и учените се насочват натам. Те се свързват през 1941 г. с Фондация за изследване на възпитаници на Уисконсин (WARF). Организацията помага на Кембъл, Хюбнер, Линк и Щахман да кандидатства за патент върху откритието си. През следващите две десетилетия екипът и някои други техни колеги получават повече от 20 патента върху съединения, процеси и производни, свързани с антикоагулацията. Първият патент се отнася за съединението, синтезирано през 1940 г., което четиримата наричат "дикумарол". То започва да се изпитва върху хора през 1941 г.

Някои от аналоговите съединения, най-вече № 42, са смъртоносни за малки животни и това притеснява учените от Уисконсин да не се "лепне етикета" на дикумарола като опасен продукт. След като патентоват № 42, Линк, Щахман и Икава провеждат тестове с него, които показват, че аналогът наистина убива мишки и плъхове, но не е толкова токсичен, за да навреди на по-големи животни или например на деца. Карл Линк смята, че трябва да му измислят по-запомнящо се име и комбинира WARF с последните срички на кумарин, получавайки "варфарин". С това име съединението излиза на пазара през 1948 г. като отрова за плъхове.

В същото време изследванията на всички антикоагулантни съединения не спират, за да се установи кои са най-ефективни и безопасни като разредител на кръвта при хора. Дикумарол като че ли демонстрира известен потенциал за лечение, но е нестабилен и бавнодействащ, когато се прилага в болници. Специалистите правят някои допълнителни промени във формулата на варфарина и получават изненадващ резултат - най-ефективният продукт за убиване на гризачи се оказва най-безопасното и ефективно лекарство за предотвратяване на образуването на съсиреци при хората. Водоразтворима версия, позната като варфарин натрий, може да се прилага перорално или интравенозно, контролира се с рутинни кръвни изследвания вместо стриктното наблюдение, нужно при дикумарола.

>>> Антикоагуланти

Варфарин натрий е одобрен за употреба при хора през 1954 г. и в търговската мрежа е познат под името "Кумадин". Бързо се превръща както в най-масово използваната отрова за мишки, така и в най-широко предписвания препарат за разреждане на кръвта в света. Тези два негови образа първоначално внасят колебание у лекари и пациенти, но през 1955 г. се разчува, че американският президент Дуайт Айзенхауер е лекуван с варфарин след инфаркт. Продължаващите клинични изпитвания и употребата на лекарството от световен лидер успокояват лекари и пациенти и медикаментът започва да се налага заедно с търговското си название "Кумадин".

С течение на времето варфарин натрий започва да се предписва по-рядко и като отрова за мишки (гризачите развиват резистентност), и като антикоагулант, защото се появяват нови, по-усъвършенствани лекарства. Но медикаментът остава едно от най-широко използваните против образуване на кръвни съсиреци и до днес. Експертите пресмятат, че близо 100 млн. рецепти по света продължават да се изписват с него всяка година.