Епинефринът като лекарство при астма, анафилаксия и сърдечен арест

От 1899г.

Епинефринът е лекарствената форма на адреналина - хормон, произвеждащ се от надбъбречните жлези и от малък брой неврони в продълговатия мозък. Адреналинът се освобождава, когато тялото е в режим "бягство или борба" и чувства някаква заплаха. Вече повече от век епинефринът се използва като лекарство за спиране на анафилактичен шок, сърдечен арест и при изостряне на астма. Въпреки че астмата е известна като респираторен проблем още от Хипократ и Древен Египет, чак към края на 19 в. медицината е способна да облекчи това болестно състояние благодарение точно на епинефрина. Също така това е първият хормон, който успешно е изолиран и приложен за лечение на анафилаксия от началото на миналия век.

Успешното извличане на епинефрина

През 1894 г. лекарят Джордж Оливър и физиологът Едуърд Шафър от Лондонския университетски колеж извличат екстракт от надбъбречната медула от различни животни. След това го разтварят в алкохол и глицерин и го подготвят за инжектиране в кучета. Шафер и Оливър установяват, че екстрактът води до ускоряване на сърдечната честота, разширява кръвоносните съдове, забавя дихателната честота и вдига кръвното налягане чрез стимулиране на контракцията на артериолите. Това тяхно откритие провокира опити за пречистване на екстракта, както и определяне на неговите физични и биохимични свойства.

Работата на двамата английски учени дава основа за изследванията на американския фармаколог и биохимик от "Джон Хопкинс" Джон Джейкъб Абел. Той успява да извлече чистата активна съставка, наричайки я епинефрин, от екстракта през 1899 г., но успехът му е оспорен от Ото фон Фюрт, който именува субстанцията от своята екстракция "супраренин". Още един учен не е съгласен с откритото от Абел и това е японецът Йокичи Такамине, който твърди и правилно установява, че това, което Абел е изолирал, не е активната съставка, а е неактивно бензоилирано производно на епинефрин. Такамине нарича своя екстракт "адреналин", той разработва метод за неговата екстракция, който след това е приложен от Т. Б. Олдрич за определяне на крайната формула на епинефрина.

След като чистотата на екстракта е постигната и емпиричната формула е известна, през 1903 г. Parke-Davis & Company патентоват продукта под името "адреналин".

Терапевтични употреби на хормона при астма и анафилаксия

Специалистите правят следващата стъпка и се насочват към установяване на терапевтичните употреби на епинефрина. За първи път той е тестван върху пациенти с астма и сенна хрема през 1900 г. от професора по клинична медицина Соломон Солис-Коен във Филаделфия. Специалистът съобщава, че успешно облекчава пристъпите на астма с помощта на перорални дози от изсушени надбъбречни жлези. Неговата терапия е в съответствие с т. нар. хипотеза за вазодилататора, според която астматичната обструкция на дихателните пътища се провокира от вазодилатация (съдоразширяване) и последващо подуване на бронхиалната лигавица.

Джеси Булоуа и Дейвид Каплан лекуват пациенти с астма чрез подкожно инжектиране на чист епинефрин и също смятат, че хипотезата е вярна. Успешната терапия на Булоуа и Каплан води до превръщането на епинефрина в препоръчително лечение за облекчаване на тежки астматични пристъпи. Заключенията за релаксация на гладката мускулатура на дихателните пътища вследствие използването на лекарството през 1907 г. също подкрепят хипотезата за спазъм на бронхиалните мускули. Така проучването на различните варианти спомага за разбирането на механизма на действие на епинефрина.

През 1905 г. физиолозите Уилям Бейлис и Ърнест Старлинг от Великобритания популяризират идеята за хормон, който действа като ендогенен пратеник, секретиран от един орган, за да въздейства на функционирането на друг. Разглеждайки епинефрина и неговото действие, учените заключават, че той отговаря на описанието и е хормон. Други специалисти (Джон Лангли, Томас Елиът) достигат до откритието за връзка между епинефрина и активността на симпатиковите нерви. Лангли смята, че ефектът на действие на хормона могат да се сравняват с електрическата стимулация на симпатиковите нерви, а вторият предполага, че епинефринът може да се секретира от симпатиковите нервни окончания.

Лечебният потенциал на епинефрина е широко признат в началото на 20 в. и той започва да се прилага още преди да е разбран и разработен точния механизъм на действие на молекулата. През 1904 г. немският химик Фридрих Щолц произвежда първият синтетичен хормон благодарение на синтезиране на кетонна форма на епинефрин, наречена адреналон. След две години вече е възможно мащабно производство на синтетичната форма. Нейната ефикасност е обявена за по-благоприятна от суровите бъбречни екстракти.

Лекарите все още не могат да определят кой е най-оптималния начин на приложение на лекарството. Parke-Davis & Company произвеждат различни приспособления за регулирано прилагане на разтворими лекарства. Едни от тях са стъклени ампули, продавани като Glaseptic Ampoules през 1909 г. Ампулите подобряват точността и скоростта на приготвяне и прилагане на разтворимите лекарства, тъй като в тях има фиксирана доза от лекарството, която може да се постави подкожно при спешни случаи. Методът на хиподермално приложение на епинефрин е одобрен от доклад на Брайън Меланд, публикуван в The Lancet през 1920 г. Той твърди, че този метод ефективно лекува астма, доказвайки твърдението си с няколко случая от практиката си. При един от тях става въпрос за 30-годишна жена, която от 6 години страда от астма и всяка вечер има спазматични пристъпи. Благодарение на инжектирането на епинефрин симптомите намаляват след 7 дни, а повтарянето на лечението в рамките на 5 седмици намалява честотата на обострянията на заболяването. Меланд посочва, че при перорална терапия с епинефрин благоприятните ефекти отсъстват.

Още по-добри симптоматични подобрения обаче се наблюдават през 1910 г., когато Баргър и Дейл прилагат епинефрина като аерозол. Три години по-късно Джеймс Адам, автор на "Астма и нейното радикално лечение", отбелязва, че "абсорбцията на лекарствата от носната лигавица, ларинкса или трахеята" трябва да се разглежда като алтернативен път за прилагане на епинефрин. До 30-те години на 20 в. на пазара вече има електрически пулверизатори, които лекарите поддържат като налични в кабинетите си, но също така те са удобни и безопасни за пациенти, лекуващи се у дома.

Въпреки че повече от век епинефринът се използва за лечение на анафилактична реакция, той се появява като автоинжектор за първи път през 1987 г. в САЩ, познат под името EpiPen. Оттогава много продукти с различна дозировка са одобрени под различни имена.

Епинефринът като сърдечен стимулант

Приложението на епинефрин се разширява с годините отвъд локалните вазомоторни употреби. Х. О. Бътлър е първият, който използва лекарството като системен сърдечен стимулант. Това става през 1906 г. По-късно се доказва, че чрез дълбоко интрамускулно инжектиране на епинефрин, който по този начин навлиза в кръвния поток, отчетливо се повишава кръвното налягане. Превръща се в основно лекарство, прилагано по време на кардиопулмонална реанимация (CPR) за обръщане на сърдечния арест. През последните години обаче неговата полезност и ефикасност в това отношение започват да се преоценяват. Проучвания показват, че при прилагане на по-висока доза от 1 мг при сърдечен арест резултатите не са по-добри и дори потенциално могат да бъдат вредни.

Исторически стандартната доза от 1 мг епинефрин по време на реанимация е използвана в хирургични операционни за интракардиални инжекции. Хирурзите забелязват, че от 1 до 3 мг интракардиален епинефрин ефективно рестартира спряло сърце. През 70-те години на миналия век, когато експерти изготвят за първи път насоки за реанимация, те предполагат, че една и съща доза от 1 мг епинефрин ще действа за всички телесни тегла. През 80-те години се провеждат експерименти с животни, свързани с въпроса доза-отговор на епинефрин. Те показват, че лекарството дава своя оптимален отговор в рамките на 0,045-0,20 мг/кг. Изводите са, че по-високи дози епинефрин са нужни за подобряване на хемодинамиката и за успешна реанимация, особено в случаи, когато интервалът от сърдечния арест се увеличава. Затова много клиницисти започват да предпочитат прилагането на по-високи дози.

По-късни проучвания върху хора и животни изследват както благоприятните, така и токсичните физиологични ефекти от използването на епинефрин по време на CPR. Първоначалната или ескалиращата висока доза от лекарството понякога подобрява първоначалната спонтанна циркулация (ROSC) и ранната преживяемост. Но осем рандомизирани клинични проучвания при над 9000 пациенти със сърдечен арест не откриват подобрение в преживяемостта до изписването от болницата или в неврологичния резултат, дори в групи с начална висока доза в сравнение със стандартната. Въпреки увеличаването на връщането на сърдечните импулси, епинефринът намалява дългосрочната преживяемост и функционалното възстановяване след кардиопулмонална реанимация. Вредните ефекти са значителни при пациенти с камерна фибрилация.

В крайна сметка откриването и пречистването на епинефрина дава не само дългоочаквано облекчение при случаи на изостряне на астма, анафилактични реакции и помощ при реанимация, но поставя началото на разбирането за хомеостазата и хормоните.