Създаване на второ поколение полусинтетични тетрациклини

От 1967г.

Работата на учените от фармацевтичната компания "Pfizer" начело с Карл Брюнингс и харвардския химик Робърт Удуард се опитва да разкрие каква е химичната структура на тетрациклиновите антибиотици. До края на 1952 г. те постигат успех и става ясно каква е структурата на терамицина и ауреомицина. И двата антибиотика съдържат тетрациклиново ядро, изградено от 4 бензолни пръстена с подобни функционални групи и малки структурни разлики.

Изследователите, работещи в лабораториите  на "Ледерле" - "Lederle" (част от фармацевтичната компания "Америкън Цианамид" - "American Cyanamid") и "Pfizer" ("Пфайзер") откриват, че структурните особености на тетрациклиновото ядро и приложените от тях органични синтетични реакции водят до промени в тетрациклиновите антибиотици. Изяснява се, че тетрациклиновият скелет може да се измени, а целта е да се получат по-мощни и активни лекарства. Химиците на "Пфайзер", водени от Робърт Блекуд, решават да модифицират С-пръстена на окситетрациклин, за да се постигне химична стабилност. Халогенирането и С6-дехидратацията да доведат до синтез на антибиотика метациклин.

Този нов антибиотичен клас притежава търсените от учените фармакологични свойства. Въпреки това, клиничната употреба на метациклинът никога не е предлагана за одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата. Антибиотикът се ползва за други цели от изследователя Чарли Стивънс. Прилага се като изходно вещество, чрез което се синтезира антибиотичен аналог със значителна активност, стабилност и фармакологична ефективност. Наречен е доксициклин. Клиничната му употреба е одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата през 1967 г. Става ясно, че той потиска (инхибира) растежа на бактериите от рода волбахия "Wolbachia" (симбионтни бактерии, които имат таксономични взаимоотношения с протеобактериите, рикетсиите, апикопластите на маларийни шизоти).

И днес доксициклинът е широко използван антибиотик, който се прилага срещу причинителите на широк спектър от бактериални инфекции. 

И "American Cyanamid", и "Pfizer" ("Пфайзер") започват да изследват и други бактерии от разред "Actinomycetales", които също могат да синтезират антибиотични вещества. Чрез техните щамове учените създават биохимични мутанти, с които се опитват да увеличат добивите на продукти и да открият нови антибиотични разновидности. Един от бактериалните щамове на "Ледерле", отгледан чрез биоинженерни методи, произвежда нов вид тетрациклин, който е наречен демеклоциклин.

Създаден е и атетрациклин, който притежава уникални функционални групи - С6 и С7. Тъй като проявява слаба биоактивност, демеклоциклинът е подложен на химически промени. Целта е да се получи междинен продукт, който не само проявява и необходимата висока активност. Освен това, трябва да бъде запазена структурата, която действа бактерицидно. Това ново междинно съединение става известно като санциклин.

Допълнителни модификации на ароматния D-пръстен са направени от изследователя Робърт Чърч. Създават се нови С7 и С9 производни на санциклина. Установява се, че единият аналог, притежаващ С7-диметиламино група, проявява далеч по-голяма антибактериална и фармакологична активност срещу по-голям диапазон от бактерии в сравнение с първото поколение тетрациклинови антибиотици и доксициклина. Съединението е наречено миноциклин и е одобрено за клинична употреба през 1971 г. Лекарството става един от най-широко използваните тетрациклини, прилагани след това.

По статията работи: Виктория Милова

Статията е част от историята на:

• История на тетрациклиновите антибиотици