Разработване на антихолерни ваксини

От 1885г. до 2021г.

Смята се, че болест, подобна на холерата, е описана в санскритски текстове още през 500 г. пр.н.е. На база на тези доказателства и на регистрираните в медицинската история епидемии и пандемии логично болестта се определя за ендемична за Индийския субконтинент (най-вече района на р. Ганг).

Холерата и днес е основен глобален здравен проблем. Тя се среща в региони, където липсват нормални санитарни условия, налице е недобра хигиена и в инфраструктурно отношение не са изградени канализационни и водоснабдителни съоръжения.

Обстановката в глобален план през последните 10 години силно предразполага възникването на холерни епидемии и ние сме свидетели на този факт. В миналото ваксините срещу холера с течение на времето и по-доброто разбиране на болестта постепенно се усъвършенствали. От инжекционно прилагани те търпят развитие до ефективни перорални ваксини, използвани успешно както като директна защита, така и като непряка защита чрез осигуряването на групов имунитет. Наред със спазването на стандартните санитарни условия и постоянен стремеж за подобряване на водата и канализацията като превантивна мярка, ваксините срещу холерата са част от инструментариума за предотвратяване на по-нататъшна заболеваемост и смъртност.

Първите ваксини срещу холерата

Човек може да се зарази с холера чрез консумиране на замърсена вода или храна, докосване на предмети от обкръжаващата среда и затова една от основните предпазни мерки е миенето на ръцете. Начинът на предаване е фекално-орален - голяма концентрация от бактерията попада върху храна, предмет или във водата посредством директно фекално изхождане, вливане на отпадни води във водоизточниците, миене на заразени съдове или пране на дрехи на холерно болни и т.н.

След като попаднат в човешкия организъм, бактериите започват да изграждат колонии в тънките черва и бързо се размножават там. В червата те произвеждат холерен токсин, който се свързва с ганглиозидните рецептори в тънките черва. Следва сложен процес, чийто резултат е масивно изливане на течност от тънките черва, при което абсорбционните възможности на червата не могат да го спрат. Обилна водниста диария скоростно дехидратира болния, той придобива специфичния за холерата изпит външен вид, със силно хлътнали очи и посиняла кожа. Ако не му бъде приложено бързо вливане на рехидратиращи соли или антибиотици (при особено тежки случаи), той умира до часове.

Историята е запазила първия известен опит за ваксина срещу холера - той принадлежи на Луи Пастьор и продуктът бил насочен към холерата при пилетата.

През 1885 г. испанецът Хайме Феран разработва жива ваксина срещу болестта - първата, предназначена за хората. Тя веднага била приложена масово в Испания, макар че срещу нея имало предубеждения. Все пак ваксината се оказва ефективна и Феран получава признание.

Следващият учен, който създава ваксина срещу холера, е Валдемар Мордекай Хафкин (истинско име Владимир Аронович Хавкин). Той я разработва през 1892 г., смята се, че има много по-малко странични ефекти. Работилият в Институт "Пастьор" Хафкин я прилага на 40 000 души с голям успех в близост до тогавашна Калкута, Индия.

До този момент създадените ваксини се поставяли инжекционно - венозно или мускулно (парентерално). През 1893 г. Савченко и Даниил Заболотни разработват първата перорална холерна ваксина. Двамата с още един техен ученик поглъщат бактерията Vibrio cholerae, но не жива, а умъртвена чрез топлина. Благодарение на поетата "доза", те не проявяват симптоми след заразяване с холера. Въпреки обнадеждаващите резултати, мнозина учени тогава не са убедени в практичността на оралната ваксина, тъй като са нужни голям брой високи дози.

По-нататък през годините продължава скептичността относно действието на пероралните ваксини, те са смятани за недостатъчно надеждни, трудни и скъпи за приготвяне, за по-ниско качество от парентералните. Но проучванията, които започнали да се правят, показали, че стимулирането на чревни имунни клетки през устата също води до реакция от страна на антителата в червата. По този начин също се осигурява много добра защита срещу чревни инфекции, в това число и срещу холера. С течение на времето по-доброто разбиране на инфекциозната болест и на чревния имунитет позволиха постепенно приеманата през устата ваксина да измести инжекционната. След 80-те и 90-те на 20 в. пероралните препарати са въведени окончателно като средство за борба с холерата.

Бързото разпространение на пероралните холерни ваксини

Бързото настъпление на седмата холерна пандемия в Азия от 1961 г. нататък провокира няколко обширни теренни проучвания. Те показват, че традиционните парентерални ваксини срещу болестта са слабо ефективни - унищожават бактерията най-много на 50% и предлагат имунитет за период от 3 до 6 месеца. Инжекционните препарати се прилагали предимно на възрастни, някои наистина вършели по-добра работа, но предизвиквали и повече странични реакции като локална болка, треска или подуване. Затова Световната здравна организация (СЗО) препоръчва употребата на парентералните ваксини да бъде спряно. За сметка на това насърчава изследванията за разработване на ефективни перорални холерни ваксини. Днес те са основното средство за справяне с холерата. СЗО е заложила в стратегията си до 2030 г. да сложи край на инфекциозната болест.

В днешно време три перорални холерни ваксини се препоръчват и са официално признати от СЗО - Dukoral, Shanchol и Euvichol/Euvichol-Plus, а други се подготвят за употреба. Конкретно трите споменати са инактивирани, което означава, че съдържат убити бактерии, но със запазена антигенна структура и се използват за целите на общественото здравеопазване. Прилагат се и атенюирани, живи перорални препарати срещу холера, но те са предимно за хора, които посещават ендемични за болестта райони.

Dukoral - първият ефективен перорален холерен препарат

За приготвянето на перорална холерна ваксина Dukoral си сътрудничат в края на 70-те и началото на 80-те години на 20 в. шведският национален производител на подобни препарати - Шведската бактериологична лаборатория (SBL), както и френският Institut Merieux (по-късно Pasteur-Meriex). Тя е лицензирана от СЗО през 1991 г., съдържа В субединица холерен токсин (CTB) и убити чрез топлина или формалин холерни вибриони на Vibrio cholerae 01 серогрупа (смесица от класически биотипове, биотипове El Tor, Inaba и Ogawa). От 1991 г. насам вместо естествения CTB се използва рекомбинантен (rCTB), който е по-евтин и лесен за производство. Доказано е, че холерната ваксина, произведена чрез рекомбинантна ДНК технология, показва сравними имунни отговори и близък профил на безопасност с оригиналния състав на предишната ваксина.

Първата перорална ваксина срещу холера показва първоначално много добра протективна ефикасност по време на теренни изпитания в Бангладеш, после и в Перу и Балтимор, САЩ при възрастни и деца над 5 години. Чрез нея те са защитени от заразяване с болестта в продължение на 2 години. Не така стои въпросът при децата от 2- до 5-годишна възраст. При тях протекцията трае 6 месеца, което предполага по-често дозиране. Също така препаратът е по-ефикасен при хора над 15-годишна възраст, както и срещу класическата холера, а към биотипа El Tor не толкова.

През 1991 г. ваксината е лицензирана в Швеция и други скандинавски страни. Тя се използвала срещу холера и срещу ETEC диария (ентеротоксигенни диарични щамове на Escherichia coli). През 1993 г. е лицензирана в международен план като Dukoral в ЕС и в други 40 държави.

Ваксината ORC-vax

Резултатите след прилагането на първата перорална ваксина срещу холера Dukoral, макар и не съвсем безапелационни, стимулират учените да разработят и други препарати за защита от болестта. Специалисти от Националния институт по хигиена и епидемилогия на Виетнам използват технологии от шведските учени и създават нежива перорална холерна ваксина, в чийто състав влизат клетки на V. cholerae, серотип 01, но без В субединица.

През 1992-1993 г. виетнамският препарат е тестван при 67 000 възрастни и деца над 1-годишна възраст. Ваксината се доказва като безопасна и ефективна на 66%. След като през 1992 г. възниква нов щам на холерната бактерия в Бангладеш и Индия - 0139, препаратът е модифициран и в него са добавени убити клетки от новия щам. Изследванията доказват, че двувалентната ваксина е безопасна за деца и възрастни и осигурява защита от болестта на 50% от 3 до 5 години след поставянето й.

Когато ORC-vax е създадена, СЗО не може да я квалифицира, тъй като организацията не признава Националната регулаторна агенция на Виетнам. По този начин ваксините, произведени в азиатската страна, не могат да се ползват с гаранцията, която дава СЗО, и да се прилагат в цял свят. За да бъде квалифицирана виетнамската перорална холерна ваксина от СЗО (предварителната квалификация, давана от организацията, означава по-голям достъп до ваксина или лекарство, с които основно се предотвратява дадено заболяване), препаратът трябва да бъде модифициран съгласно международните стандарти. Производствената технология, по която се произвежда пероралния препарат, е прехвърлена на друг производител, който е одобрен от СЗО - Shantha Biotechnics. Преформулираната ваксина е лицензирана под името mORC-Vax през 2009 г. От 1998 г. насам във Виетнам успешно са приложени над 15 млн. дози OrcVax/mOrcVax за контрол на холерата, най-вече в делтата на Меконг.

Същата перорална ваксина, създадена във Виетнам, е лицензирана и в Индия под името Shanchol. През 2011 г. Световната здравна организация дава предварителна квалификация на Shanchol.

През 2010 г. по света има установени няколко големи огнища на холера. Обстановката се усложнява още повече и след пламналата епидемия в Хаити след разрушителното земетресение там. Тогава СЗО призовава за засилена употреба на перорални холерни ваксини, за да се контролират ендемичните и епидемичните случаи. По тази причина в глобален план значително се увеличава търсенето на ваксини срещу холера. Международният институт за ваксини (IVI) съдейства на южнокорейската биотехнологична компания EuBiologicks за организиране на производство на двувалентен перорален препарат. Той е наречен Euvichol OCV, с него е проведено проучване във Филипините през 2014 г., което показва, че има близки показатели за ефикасност до тези на Shanchol. Euvichol OCV придобива същия състав като mOrcVax и Shanchol, след като от състава му е премахнат тиомерсал (живачна съставка). През 2016 г. получава предварителна квалификация от здравната организация. Името на препарата после се променя на EuvicholPlus OCV и се използва в цял свят, дори се превръща в основен препарат за защита от холера.

Други ваксини срещу холера, неполучили лиценз от СЗО

СЗО е издала предварителна квалификация на три ваксини срещу холера - Dukoral, Shanchol и Euvichol/EuvicholPlus. Други притежават лицензи, дадени им от една или повече държави, но не и квалификация от здравната организация. Трети препарати пък са в процес на разработка. Ваксината OraVacs е разрешена само във Филипините и Китай, произвежда се във втората от Shanghai United Cell Biotechnology. Предлага се в капсула с ентерично покритие, съставът й се състои от убити холерни вибриони на V. cholerae O1 и rCTB, почти химически еднакви с Dukoral. Не са известни процентите ефикасност, които дава препарата срещу холерата.

Други ваксини, използвани само в определени страни, са Cholvax (Бангладеш), съдържаща инактивирани цели клетки, и Vaxchora (PaxVax), съставена от живи, атенюирани микроорганизми. Последната се поставя в ЕС и САЩ като пътническа ваксина срещу холера.

Статията е част от историята на:

• История на холерата
• История на ваксините